Mutations rencontrées chez des personnes atteintes d’autisme.

Conversation avec le professeur Thomas Bourgeron (extraits).

(janvier 2008)

Je travaille surtout avec l’hôpital Robert Debré et l’hôpital de Götteborg en Suède, et en fait, au début, le plus important, c’est le diagnostic. Il faut qu’il soit posé, quel type d’autisme, l’histoire de la famille, l’histoire de l’enfant… Après, un échantillon sanguin de la personne atteinte et de ses parents proches [est prélevé]. A partir de cet échantillon, on va faire un caryotype, c’est à dire une photographie très grossière des chromosomes. Dans 95 à 99% des cas, il n’y a pas de différence avec une personne normale. [Le caryotype permet de voir] les grosses altérations, et quelques fois, on voit un chromosome supplémentaire, ce qui est le cas de la trisomie 21, ou une petite partie du chromosome 22 qui est supprimée. Mais c’est tellement petit que parfois on ne le voit pas et il faut utiliser d’autres techniques. Et quelques fois, on voit aussi un chromosome 5 qui est étalé sur le chromosome 18 et le chromosome 18 sur le chromosome 5. Comme on ne voit pas grand chose avec cette technique, on utilise l’ADN pour faire ce qu’on appelle des « études de liaison », surtout avec des familles qui ont plus d’un enfant atteint d’autisme, ou d’autres études assez compliquées, ensuite, on recherche des mutations… (ce qu’on appelle des chromatogrammes) et c’est comme ça que l’on séquence l’ADN.

Interview

Nous avons montré en 2003 les premiers gènes impliqués dans l’autisme : les neuroligines 3 et 4 qui sont plus sur la synapse glutamatergique. C’était la première fois que l’on voyait cette protéine impliquée dans l’autisme, toutefois, chez très peu d’enfants (moins de 1% des enfants autistes), je pense qu’il y en a un peu plus pour SHANK. Les neuroligines se trouvent sur le chromosome X. L’étude du cas d’un petit garçon avec autisme de Kanner, son frère Asperger et son autre frère neurotypique [montre l’insertion du T à codon stop de la protéine chez l’enfant, pour 2 familles seulement sur 150 étudiées]. Depuis, d’autres groupes de chercheurs ont trouvé des mutations à peu près similaires sur les mêmes gènes, mais chez des enfants avec retard mental sans autisme. On ne comprend pas encore pourquoi les mutations entraînent chez certains un retard, chez d’autres l’autisme et chez d’autres encore de l’asperger… mais c’était la première fois qu’on montrait un gène vraiment impliqué dans l’autisme ; ça expliquait très peu de cas, par contre ça permettait de dire “ tiens c’est atypique, est-ce qu’il n’y a pas d’autres gènes qui ressemblent ou qui participent à la même voie ? ” Ainsi, nous avons trouvé les neuroligines et on s’est intéressé à la protéine shank, qui est une protéine d’échafaudage : elle peut se lier directement aux neuroligines avec des “ modules ” , comme des légo, et le tout est placé dans la partie post synaptique…

[On a trouvé 200 cas de délétion de Shank 3. Aucun des parents ne présentent de délétion de ce gène, mais elle est transmise par le chromosome paternel ou maternel (22q13)]. Je pense que shank est un gène majeur dans l’autisme… c’est assez variable, mais la grande majorité des enfants qui ont perdu shank 3 n’ont pas ou pratiquement pas d’acquisition du langage. C’est vrai qu’il y en a qui ont acquis un certain langage, pas très développé, probablement l’environnement doit jouer un rôle important dans ces différences, mais enfin disons qu’ils partent avec un handicap très fort, ce qui ne veut pas dire qu’il faut tomber dans la fatalité en se disant qu’on ne peut pas lutter contre le génome ! [Deux cas étonnants furent observés dans une famille comportant une fillette présentant un autisme de Kanner, et un garçon Asperger. La petite fille n’avait aucune mutation mais il lui manquait une copie du gène SHANK3, ce qui entraînait une absence de langage. Le petit garçon, sans aucune mutation non plus, portait trois copies de ce même gène. Son acquisition du langage a été très rapide mais il a des problèmes d’interactions sociales et de stéréotypies]. On n’avait qu’un seul cas à l’époque : “ une copie pas de langage, 3 copies langage précoce mais troubles sociaux ” et donc vraiment là un effet de dosage génique étonnant. [...]

[...] on a utilisé des petites puces sur lesquelles on pose l’ADN et ça permet de détecter des variations dans le génome, et sur les nouvelles puces on peut en détecter 1 million [...]

Thomas Bourgeron

On a étudié 1168 familles avec au moins deux enfants autistes. On a utilisé des petites puces sur lesquelles on pose l’ADN, et ça permet de détecter des variations dans le génome, et sur les nouvelles puces on peut en détecter 1 million. Ca nous a permis de trouver une petite délétion des neuréxines. On a maintenant des délétions de neuréxines, de neuroligines et de shank3. Après, il y a d’autres gènes pour lesquels on sait pas vraiment s’il y a un lien réel. C’est donc notre nouvelle piste de travail.

Interview et transcription par Aïda-Zohra Leroy.